Воскресенский собор сооружен по заказу купца Сомрова «с прихожанами» на месте деревянной Покровской церкви. Обширный храм был заложен в 1692 году в честь Светлого Христова Воскресения.
В воспоминание о бывшей здесь ранее церкви один из его придельных алтарей, расположенный с севера, получил название Покровского. Другой (южный), Иоанно-Предтеченский алтарь, равно как и основной, главный алтарь собора также унаследовал имя от храма, находившегося неподалеку от того места, где он был построен. Покровский алтарь был устроен первым и был освящен в октябре 1697 года, а в 1708 году - второй придельный алтарь во имя Рождества Иоанна Предтечи.
Посещала храм во время своего пребывания в Старой Руссе и Екатерина II, а также почти все последующие русские императоры и члены их семей.
В 1797-1801 годах возле храма вместо прежней ветхой была построена новая, первоначально - трехъярусная колокольня. В 1811 году в ее верхнем ярусе устроены были звонящие часы с 8 колоколами, изготовленными тульскими мастерами.
В 1828-1833 годах по ходатайству горожан Воскресенский собор был перестроен - вследствие его тесноты и обветшалости - по проекту выдающегося русского зодчего Василия Петровича Стасова.
Внутри собора в разное время устроены были резные золоченые иконостасы. Его стены к концу XIX века почти полностью (за исключением приделов) украшала собой живопись.
Совсем иное отношение испытал к себе храм Воскресения после октябрьского большевистского переворота. В первые годы начавшихся страшных гонений на Церковь в нем были полностью прекращены богослужения, затем они были вновь прерваны в 1936 году - уже на долгий срок, ставший для собора временем великой немоты и запустения. В 1937 году в храме разместили краеведческий музей.
В годы второй мировой войны его использовали как лазарет; иноземные же завоеватели святотатственно устроили в соборе стойла для лошадей. Немилостиво обращались с собором и в послевоенное время, сделав из него кинотеатр, а затем (после реставрационных работ конца 50-х - начала 60-х годов) кощунственно обратили его в склад для стеклотары.
В 1985 году в Воскресенском соборе открылся официозный военно-исторический музей, который просуществовал вплоть до 1992 года. В 1993 году случилась великая радость для всех верующих людей города: Воскресенский кафедральный собор был возвращен в лоно Русской Православной Церкви.