Скорее всего, именно она упомянута в описи Кирилло-Белозерского монастыря 1668 года под именем Казанской церкви, принадлежащей тогда монастырю, хотя и стоявшей вне его стен. Она представляла собой деревянную церковь с колокольней, построена была на пожертвования жителей монастырской слободы.
Каменный храм на месте деревянного возведен был в 1700 году. С этого времени Казанская церковь принадлежала уже не монастырю, а монастырской слободе. После того, как в 1776 году подмонастырская слобода была преобразована в уездный город, казанская церковь была обращена в собор.
Вскоре встал вопрос о его расширении и придании ему более представительного наружного вида. К 1825 году завершается перестройка и отделка Казанского собора, сделанная по проекту коллежского советника Александра Ивановича Старова (1772-1838) (не путать со знаменитым зодчим И.Е. Старовым).
В отличие от прежнего в новом храме устроили три престола. В теплом отделении слева – во имя Апостола Андрея Первозванного, справа – Богоматери Боголюбской; престол холодного собора был освящен, как и прежде, в честь Богоматери Казанской.
В тридцатых годах собор был закрыт. Колокольню собора разрушили в конце 1935 или начале 1936 года.
Тем не менее, собор оставался средоточием городской жизни, у его стен до 1960-х годов дважды в год собирались многолюдные ярмарки, а по воскресениям шумели базары.
В советское время в здании собора размещался винный цех. Возродившаяся община Кириллова первым делом добилась выведения винного производства из храма, полуразрушенное здание было передано общине. Однако средств на капитальный ремонт собора нет.